本文作者：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
到目前为止，越来越多的临床数据证实了间充质干细胞在各种疾病的治疗或再生修复中的强大潜力，例如针对骨骼及肌肉系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、心血管系统及泌尿系统等方面的疾病。而静脉输注间充质干细胞作为一种最为常见的临床治疗方式，广泛的应用于临床案例中。今天通过文献汇总，盘点了间充质干细胞静脉输在神经损伤、心血管疾病、肝胆疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病、肺部疾病等领域的临床案例，帮助大家了解间充质干细胞输注在人体健康改善上所起到的重要作用。
间充质干细胞(MSCs)由于具有巨大的免疫调节潜力以及在组织再生中的治疗潜力而受到全世界的关注。MSCs不仅可以迁移到组织损伤区域，分化为多种细胞及组织参与免疫调节，分泌抗炎细胞因子[1]，而且还不用担心机体的排斥反应，因为很早就有文章证实MSCs能够防止机体免疫系统产生不良反应[2]。
（图片来自参考文献1）
MSCs的分化多能性、自我更新能力、长期体外增殖、旁分泌潜能和免疫调节作用，为细胞治疗和人体组织重建提供了全新的选择。到目前为止，越来越多的数据证实了MSCs在各种疾病的治疗或再生修复中的强大潜力，推动了临床工作中许多疾病的治疗进展，例如骨骼及肌肉系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、心血管系统及泌尿系统方面的疾病[3]。
（图片来自参考文献3）
最近发表在“Stem Cell Research & Therapy”上的一篇名为“Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review”的新综述就系统讨论了干细胞在各系统疾病中发挥的作用。
而静脉输注间充质干细胞做为一种最为常见的治疗方式，广泛应用于临床疾病的治疗研究当中，今天就让我们来一起看看间充质干细胞静脉输注对多系统疾病的改善都有哪些临床证据？
静脉输注间充质干细胞，改善神经损伤
创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury，SCI）做为我国残疾的一大重要病因，在直接医疗保健费用以及经济生产力损失方面，都给国家财政造成了巨大的负担。帮助患者恢复一定的活动能力不仅可以为患者谋求到更好的生活质量，更可以有效地节省国家的医疗财政支出，但是目前并没有非常行之有效的办法。
Osamu Honmou等人发现用间充质干细胞静脉输注回患者体内可能有助于髓鞘再生、免疫调节、增强损伤轴突的恢复、替换损伤细胞以及增强神经可塑性等等，从而进一步改善患者的活动能力。
（图片来自参考文献4）
研究团队招募了13例脊髓损伤的患者，连续8天静脉注射1*108的自体MSCs，结果显示，在 MSC 输注后6个月，13例患者中有12例基于 ASIA 分级的神经系统得到改善。在 MSC 输注前被归类为 ASIA A 的 6 例患者中，有 5 例改善至 ASIA B （3/6） 或 ASIA C （2/6），2 例 ASIA B 患者改善至 ASIA C （1/2） 或 ASIA D （1/2），5 例 ASIA C 患者改善并达到 ASIA D （5/5） 的功能状态。
值得注意的是，所有5名ASIA C患者在输注 MSC 后1天就观察到从 ASIA C 到 ASIA D 的改善。与所有患者输注 MSC 前的评分相比，ISCSCI-92 和 SCIM-III 的评估在 MSC 输注后6个月时功能有所改善[4]。由上图也可以很直观的看出缓解情况。
2、静脉输注间充质干细胞，改善心血管疾病
非缺血性扩张型心肌病（NIDCM）是一种进行性疾病，目前尚无治愈方法，通常只能以心脏移植做为治疗终点。而基于干细胞的心脏病治疗是一种很有前途的新治疗策略，在心力衰竭 （HF） 领域，hMSC具有的抗纤维化和促再生作用已经证实可改善既往心肌梗死患者的心室功能和结构。因此间充质干细胞在NIDCM等疾病中可能也具有重要的治疗意义。
Hare等人将37例非缺血性扩张型心肌病患者分为两组，分别经由静脉输注接受1×10^8同种异体和自体间充质干细胞治疗[5]。两组患者的NYHA心衰分级问卷得分均下降，患者左心功能参数，患者运动功能状态，肺功能指标都得到了不同程度的提高。主要的心脏不良事件发生率也均在可控制范围之内。
（图片来自参考文献5）
3、静脉输注间充质干细胞，改善肝胆疾病
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种进行性自身免疫性肝病，可导致肝内胆管大量丧失，最终可导致胆汁淤积、晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝细胞癌。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗PBC的药物。对UDCA治疗有反应的患者的预期寿命与一般人群相当，然而，超过40%的患者对UDCA不完全反应，从而导致疾病进展，最终需要肝移植或因肝脏相关原因死亡。
幸运的是，研究者们发现了一种新的治疗方式——静脉输注干细胞。Wang等人发现，原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者静脉注射脐带间充质干细胞(0.5× 10^6细胞/kg)的方案是可行的，且耐受性良好[6]。
（图片来自参考文献6）
研究团队发现MSCs可以显著降低了ALP和GGT的水平从而改善PBC的症状。这一发现为UDCA不敏感的PBC的治疗提供了新的途径，也展示了干细胞治疗在未来医学中的巨大潜力。
4、静脉输注干细胞，改善遗传性疾病
先天性肌肉萎缩症是一种遗传性疾病，主要表现为肌肉营养不良和逐渐萎缩。这是由于基因突变导致的肌肉中某些蛋白质的合成障碍或缺失。然而，目前对于先天性肌肉萎缩症的临床治疗存在明显不足。尽管早期检测和治疗可以帮助控制症状的发展，但完全治愈的可能性极低。
近期LEE等人发现，经由静脉输注干细胞治疗后，治疗组受伤肌肉纤维化均大幅减少，且恢复了抗肌萎缩蛋白的表达[7]。
（图片来自参考文献7）
采用这种方式可以刺激受损区域的再生，帮助形成新的肌肉组织，取代受损的部分。从而可以在体内实现更快速的康复过程，缩短康复期，减轻运动者的痛苦，患者也可以重获肌肉的力量和功能，重塑身体的健康。
5、静脉输注间充质干细胞，改善自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，会导致抗体-抗原免疫复合物沉积在各种器官中。系统性红斑狼疮患者体内免疫功能紊乱，大量自身抗体和免疫复合物产生，造成多系统和多器官的损害。
我国学者[8] 对40名活动性和难治性SLE患者进行了一项临床试验。经过脐带间充质干细胞输注治疗后，患者的观察结果显示SLEDAI和BILAG评分以及蛋白尿、血清肌酐和尿素氮显着下降。同时，血清白蛋白和补体浓度增加，并且没有显示与给药相关的不良事件，所有参与者都能很好地耐受干预治疗。
6、静脉输注间充质干细胞，改善肺部疾病
近年来，间充质干细胞被广泛应用到了肺部疾病的治疗研究当中，并且相继取得了临床疗效。在治疗感染性肺部疾病的过程中，通过免疫调节作用，间充质干细胞可发挥抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用，能有效的保护肺内皮和肺泡上皮细胞，增强肺泡液清除，抑制肺纤维化。
例如，一项双盲、多中心的随机对照试验，共纳入了40例新冠肺炎危重症患者，在接受标准治疗的同时，其中20例患者接受间充质干细胞静脉滴注，另外20例患者接受生理盐水静脉滴注。
治疗后，间充质干细胞治疗组患者存活率明显提高了2.5倍；此外，在合并其他疾病的新冠肺炎患者中，其存活率更是提高到了4.5倍。
（图片来自参考文献9）
小结
静脉注射间充质干细胞做为干细胞疗法中最广泛使用一种的给药方式，剂量通常在1× 10^6细胞/kg到2× 10^8细胞/kg之间。且MSCs多次给药比单次注射更有益。
与传统药物治疗相比，接受静脉输注干细胞的患者往往能够获得更为显著的治疗效果。但目前，关于干细胞疗法治疗改善多种疾病的机制，仍然需要更多的研究来提供进一步的科学数据。是随着研究的不断深入，这种创新性的治疗方法有望为患者提供新的治疗选择，也预示着未来医学领域的多样性和个体性。
参考文献：
[1] Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol. 2008 Sep;8(9):726-36. doi: 10.1038/nri2395IF: 100.3 Q1 . PMID: 19172693.
链接：https://www.nature.com/articles/nri2395
[2] Ma, S., Xie, N., Li, W. et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death Differ 21, 216–225 (2014). https://doi.org/10.1038/cdd.2013.158
链接：https://www.nature.com/articles/cdd2013158#citeas
[3] Margiana, R., Markov, A., Zekiy, A.O. et al. Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review. Stem Cell Res Ther 13, 366 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03054-0
链接：https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-022-03054-0#citeas
[4]Honmou, Osamu et al. “Intravenous infusion of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in spinal cord injury patients: 13 case series.” Clinical neurology and neurosurgery vol. 203 (2021): 106565. doi:10.1016/j.clineuro.2021.106565
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33667953/
[5]Hare, Joshua M et al. “Randomized Comparison of Allogeneic Versus Autologous Mesenchymal Stem Cells for Nonischemic Dilated Cardiomyopathy: POSEIDON-DCM Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 69,5 (2017): 526-537. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.009
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27856208/
[6] Wang, Lifeng et al. “Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis.” Journal of gastroenterology and hepatology vol. 28 Suppl 1 (2013): 85-92. doi:10.1111/jgh.12029
链接：https://www.et-fine.com/10.1111/jgh.12029
[7]Lee, Eun-Mi et al. “Therapeutic effects of mouse adipose-derived stem cells and losartan in the skeletal muscle of injured mdx mice.” Cell transplantation vol. 24,5 (2015): 939-53. doi:10.3727/096368914X678599
https://journals.sagepub.com/doi/10.3727/096368914X678599?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
[8] Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27270729/
[9][1]https://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2014-12/11/nw.D110000gmrb_20141211_3-12.htm?div=-1
